В новом исследовании Нориюки Нишиока и его коллег из Лаборатории эмбриональной индукции в Японии (руководитель команды - Хироши Сасаки) говорится о том, что гиппо-передача контролирует экспрессию и Cdx2, и Oct3/4. Отчет, опубликованный в журнале «Developmental Cell», описывает сложную взаимосвязь между факторами внутренних и внешних клеток эмбриона, в котором активация транскрипционного фактора Tead4 во внешних клетках переключается на экспрессию Cdx2, пока ее подавление пути гиппо во внутренних клетках позволяет Oct3/4 доминировать. Авторы полагают, что причиной этого могут быть различия в неспецифической адгезии клеток этих двух зон эмбриона.

До формирования бластоцисты клетки в эмбрионе могут отличаться друг от друга по распределению на внутренней или внешней поверхности эмбриона. Было принято считать, что информация о местоположении на внутренних или внешних клетках, может влиять на противодействие между Cdx2 и Oct3/4, что определяет первоначальную дифференциацию в бластоцисте, но общий механизм остался неясен. Была, однако, одна любопытная подсказка из предыдущей работы лаборатории. Tead4 необходим для экспрессии Cdx2 и формирования трофэктодерма. Загадочным было то, что Tead4 выражен в каждой клетке эмбриона, не только в клетках, которые видоизменяются в трофэктодерме. Мицунори Ота, еще один член команды Сасаки, добавил важную часть головоломки. Во время работы над отдельным заданием он обнаружил, что в культивируемых клетках постимплантированного эмбриона экспрессия Tead4 основывалась на сектор-факторе или Yap.

Это подсказало Нишиоке поискать возможную роль Yap в раннем эмбрионе. Наблюдая за распределением белка Yap, они хотели найти подтверждение того факта, что пока Yap сосредотачивается в ядре внешних клеток, он цитоплазмичен во внутренних. Важно то, что эта сосредоточенность в ядре внешних клеток предшествует экспрессии Cdx2. Yap может инициировать Tead4, затем переключаясь на Cdx2. Повышенная экспрессия Yap или активированного Tead4 приводит к тому, что Cdx2 становится неправильно выражен во внутренних клетках.

Остается вопрос: что заставляет Yap двигаться к ядру внешних клеток? Эксперимент продемонстрировал, что в культивируемых клетках часть пути гиппо, Lats, фосфорилирует Yap, из-за чего он остается в цитоплазме. В эмбрионе ученые обнаружили, что фосфорилирующий Yap находится только во внутренних клетках, а повышенная экспрессия Lats - по всему эмбриону, что происходит из-за уменьшения ядра Yap и ошибки в формировании трофэктодерма.

Размышляя над тем, что могло являться причиной внутренней клеточной активности Lats, Мицунори Ота доказал, что активация Lats привела к тому, что Yap остался в цитоплазме. Вооруженные знаниями того, что случается в живом организме, Нишиока и его коллеги провели серию экспериментов с 8-клеточными эмбрионами, вступая в взаимодействие с клеточной адгезией, или изменяя клетки эмбриона. В ходе экспериментов ученые обнаружили, что клеточная адгезия действительно активирует передачу гиппо, и что адгезивное окружение определяется положением клеток под влиянием локализации Yap в пределах клетки.

Другое недавнее исследование команды Сасаки продемонстрировало роль передачи гиппо в регулировании фактора Tead в феномене, известном как контактное торможение роста. В этой последней работе они продемонстрировали похожую связь между контактом клеток и дифференциацией в раннем эмбрионе млекопитающего. Это первое доказательство того, что информация о положении клетки определяет ее будущее.

«Новые открытия - это важный шаг по направлению к лучшему пониманию механизма дифференциации, и внешней и внутренней осей раннего эмбриона,» заявил Сасаки. «Были также предоставлены отчеты о том, что полярность клеток важна в предимплантационной дифференциации. Многого мы еще не знаем, так что с нетерпением ждем изучения того, как эти события контролируются на этих ранних стадиях развития.»